ورزش و بازسازی میتوکندری برای جلوگیری از تخریب عصبی مرتبط با سالمندی-فیزیولوژی ورزشی

ورزش و بازسازی میتوکندری برای جلوگیری از تخریب عصبی مرتبط با سالمندی-فیزیولوژی ورزشی

حفظ حقوق وب سایت فیزیولوژی ورزشی و تندرستی ایران در بازنشر مطالب محفوظ است.

حفظ هموستاز در مغز و تعدیل فعالیت مغز هر دو به مقادیر زیادی انرژی نیاز دارند که حدود ۲۴۰ کیلو کالری/کیلوگرم در روز تخمین زده می شود. این نیازهای انرژی منجر به وابستگی شدید به تولید انرژی میتوکندری در مغز و آسیب پذیری نسبت به از دست دادن تولید انرژی هوازی می شود. تخریب عصبی مرتبط با سن با کاهش عملکرد میتوکندری و افزایش استرس اکسیداتیو همراه با کاهش توده میتوکندری، ظرفیت تنفس و کارایی تنفس همراه است. همچنین کمبود میتوکندری در جسم سیاه با بیماری پارکینسونو قشر بیماری آلزایمر و بیماری هانتینگتون نشان داده شده است. این کاهش عملکرد با شکست در بهینه سازی شکل و توزیع میتوکندری در سراسر نورون در ALS ، بیماری آلزایمر ، و بیماری پارکینسون همراه است.

با توجه به تولید انرژی، مغز فرد سالخورده فعالیت زنجیره انتقال الکترون (ETC) را در مجتمع های I و IV کاهش می دهد. در همین راستا نشان داده شده است چندین بیماری نورودژنراتیو نیز فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) را تغییر داده اند. به عنوان مثال، اختلال در کمپلکس های I و IV در پاتوژنز بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر وجود دارد، در حالی که بیماری هانتینگتون دارای اختلال در کمپلکس III است. مغز فرد سالخورده تولید گونه‌های فعال اکسیژن را افزایش می دهد که تصور می‌شود به پروتئین‌های میتوکندری آسیب می‌رساند، منافذ نفوذپذیری میتوکندری را فعال می‌کند و باعث جهش‌زایی DNA میتوکندری (mtDNA)  می‌شود که منجر به پیری و تخریب عصبی می گردد (۱۶). آسیب اکسیداتیو حاصل به عنوان مکانیزم تخریب عصبی با تغییرات اکسیداتیو DNA، لیپیدها و پروتئین ها به عنوان بخشی از فرآیندهای پاتولوژیک در بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر پیشنهاد شده است. میتوفاژی با افزایش سن در نورون‌ها کاهش می‌یابد و در هر دو بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون مختل می‌شود، که منجر به تجمع میتوکندری‌های آسیب‌دیده یا ناکارآمد در مغز می‌شود. در نهایت، اختلالات در نشانگرهای بیوژنز میتوکندری با هر دو بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون نشان داده شده است، در حالی که تغییرات در نشانگرهای پویایی میتوکندری در مدل‌های چندین بیماری نورودژنراتیو  با کاهش همزمان در عملکرد میتوکندری مشاهده شده است.

ناهمگونی سلول‌ها در مغز مطالعه این اندام را به‌ویژه دشوار می‌سازد، زیرا نیازهای انرژی و نحوه برآورده شدن این نیاز احتمالاً در انواع مختلف سلولی متفاوت است. تجزیه و تحلیل ترانس کریپتومی و پروتئومی اخیر انواع مختلف سلول های مغزی، فنوتیپ های متابولیکی منحصر به فردی را نشان داده است. به طور سنتی، تصور می‌شد که نورون‌ها عمدتاً برای تولید انرژی به OXPHOS متکی هستند و ظرفیت گلیکولیتیک پایینی دارند. با این حال، کار جدیدتر استدلال می‌کند که نورون‌ها در زمان‌های فعالیت زیاد به گلیکولیز عصبی تغییر می‌کنند و به آن تکیه می‌کنند. علاوه بر این، نورون ها به ظرفیت بافر کلسیم میتوکندری برای تنظیم فعالیت و تولید انرژی نیاز دارند. از آنجایی که نورون ها از ساختارها و زیرساخت های متفاوتی تشکیل شده اند، توزیع مناسب میتوکندری برای تامین انرژی و هموستاز کلسیم ضروری است که ماهیت پیچیده این نوع سلول ها را بیشتر می کند. آستروسیت ها، نوعی سلول گلیال، فعالیت OXPHOS کمتری دارند اما نرخ گلیکولیتیک بالاتری دارند. این ظرفیت گلیکولیتیک بالای آستروسیت ها لاکتات تولید می کند که سپس می تواند به عنوان سوخت متابولیک توسط نورون ها از طریق شاتل لاکتات آستروسیت-نرون استفاده شود. میکروگلیا، سلول‌های ایمنی اختصاصی مغز، شامل همه دستگاه‌ها برای گلیکولیز و OXPHOS است، اما ترجیحات بیوانرژیک آن‌ها وابسته به حالت فعال‌سازی با میکروگلیای در حال استراحت بسته به OXPHOS و میکروگلیای فعال شده با تکیه بر گلیکولیز است. فنوتیپ‌های متابولیکی مختلف سلول‌های مغزی مختلف، نیاز به درک نحوه عملکرد میتوکندری در انواع مختلف سلول‌های مغز را برجسته می‌کند تا بتوان پاسخ آن‌ها به بیماری یا مداخله را تعیین کرد.

ورزش و سلامتی مغز

ورزش بدنی در حال حاضر به عنوان یک استراتژی غیردارویی برای جلوگیری و مقابله با زوال مغز و تخریب عصبی مرتبط با افزایش سن شناخته شده است. تناسب اندام هوازی با کاهش از دست دادن بافت مغز، تحریک رشد سلول های جدید مغز، کاهش زوال شناختی در افراد مسن همراه است و یک مکانیسم محافظتی در برابر ایجاد و پاتوژنز بیماری های عصبی در نظر گرفته می شود. ورزش بدنی همچنین عملکرد شناختی را بهبود می بخشد و بسیاری از فواید ورزش برای عملکرد مغز به تغییرات ساختار مغز مربوط می شود. در مدل های جوندگان، ورزش باعث افزایش تشکیل سیناپس، تقویت طولانی مدت و تحریک نوروژنز می شود. در طول سالمندی، ورزش هوازی منظم متوسط با مقابله با افزایش استرس اکسیداتیو و کاهش فعالیت های آنزیمی میتوکندری، کاهش میتوکندری در مغز را به تاخیر می اندازد. ورزش هوازی همچنین فعالیت آنزیم سیستم انتقال الکترون و ظرفیت های آنتی اکسیدانی مغز را افزایش می دهد. جالب توجه است که تأثیر ورزش بر تغییرات میتوکندریایی که توسط ورزش هوازی انجام می شود ممکن است وابسته به شدت باشد. کاهش عملکرد میتوکندری مربوط به سن، بخش اولیه و قابل توجهی از چندین بیماری عصبی است. ورزش می تواند بسیاری از این تغییرات منفی در عملکرد میتوکندری را کاهش دهد و پیشرفت بیماری های عصبی را به تاخیر بیندازد. داده‌های اپیدمیولوژیک نشان می‌دهد کسانی که در طول زندگی خود ورزش متوسطی را انجام می‌دهند در معرض کاهش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر هستند و ممکن است تأثیر وابسته به دوز ورزش بر تجمع مغزی Aß وجود داشته باشد. ورزش چرخ دویدن، توسعه آسیب شناسی Aß هیپوکامپ را کاهش می دهد و عملکرد شناختی را در مدل های موش بیماری آلزایمر حفظ می کند. علاوه بر این، ۲۰ هفته تمرین روی تردمیل باعث بهبود عملکرد شناختی، افزایش سطح فعالیت های کمپلکس های I، IV و V و کاهش آسیب DNA میتوکندری در میتوکندری های ایزوله هیپوکامپ شد. در یک مدل موش بیماری پارکینسون، ضایعات ماده سیاه پارس فشرده زمانی که حیوانات یک برنامه تمرینی مزمن با تردمیل را تکمیل کردند کاهش یافت و حیوانات ورزش‌کننده محتوای ATP و نسبت کنترل تنفسی را نجات دادند. همچنین نشان داده شده است که تمرینات ورزشی مقاومتی التهاب عصبی را کاهش می دهد، تغییرات نوروپاتولوژیک را در مدل موش بیماری آلزایمر کاهش می دهد و سلامت میتوکندری را در هیپوکامپ بهبود می بخشد. علاوه بر این، یک مدل تمرین ترکیبی هوازی قدرتی باعث ایجاد تغییرات miRNA در مغز مدل موش ۳×TG AD شد. با این حال، ادبیات تحقیق در مورد تمرین مقاومتی در حال حاضر محدود است، که نیاز به تحقیقات بیشتر در این زمینه را برجسته می کند. در مجموع، یافته‌های فعلی قویاً استدلال می‌کنند که ورزش باعث ایجاد سازگاری‌های عملکردی در میتوکندری‌های مغز برای بهبود عملکرد مغز می‌شود.

ورزش هوازی و بازسازی میتوکندری در مغز

تاثیر ورزش هوازی بر بازسازی میتوکندری مغز بسیار کمتر از سایر بافت ها مانند ماهیچه های اسکلتی تعریف شده است. در عضله اسکلتی، اتفاق نظر بر این است که حفظ هموستاز میتوکندری، چه از نظر انرژی و چه در غیر این صورت، نیاز به تنظیم هماهنگ دینامیک میتوکندری و کمیت و کیفیت پروتئین ها دارد. هشت هفته تمرین هوازی در موش باعث افزایش بیان mRNA و پروتئین PGC-1α شد. افزایش داده های بیان mRNA PGC-1α نیز پس از یک دوره تمرین هوازی حاد مشاهده شد. همانطور که بحث شد، محدودیت‌های واضحی برای نتیجه‌گیری وجود دارد که این تغییرات در PGC-1α منجر به تغییر در گردش پروتئین‌های میتوکندری شده است. تا آنجا که ما می دانیم، هیچ مطالعه ای اندازه گیری مستقیم گردش پروتئین میتوکندری (به عنوان مثال، با ردیاب های ایزوتوپی) در جوندگان در طول ورزش در سلامت، سن، یا با تخریب عصبی انجام نداده است.

بررسی اثرات ورزش بر دینامیک میتوکندریایی مغز نیز وجود ندارد، و آنچه شناخته شده است به شدت بر بیان ژن و نشانگرهای پروتئینی پویایی میتوکندری در نقاط زمانی تک تکیه دارد. تمرین تردمیل در یک مدل بیماری پارکینسون از دست دادن نورون و تغییرات رفتاری جسم سیاه و جسم مخطط را با افزایش تنفس کاهش داد، که با افزایش بیان پروتئین نشانگرهای پویایی میتوکندری همراه بود. علاوه بر این، نشان داده شده است که تمرینات ورزشی مزمن باعث بهبود محتوای MFN1 و MFN2 و همچنین کاهش محتوای FIS1 در هیپوکامپ موش صحرایی شد. سطوح پروتئین OPA1، MFN2 و DRP1 در جسم سیاه و مخطط یک مدل موش مبتلا به بیماری پارکینسون کاهش یافت، اما با ورزش تردمیل نجات یافت. در نهایت، ۱۲ هفته تمرین روی تردمیل باعث افزایش محتوای پروتئین های فیوژن (OPA1 و MNF2) در هیپوکامپ یک مدل موش مبتلا به آلزایمر شد. اگرچه این یافته ها این واقعیت را برجسته می کند که دینامیک میتوکندری بخش مهمی از پاتوژنز نورودژنراتیو است، آنها تقریباً به طور انحصاری به نشانگرهای ایستا فرآیندهای دینامیکی متکی هستند و برای تأیید این یافته ها با تصویربرداری پویا کمی انجام شده است.

در نهایت، اگرچه دو فرآیند بازسازی تبدیل پروتئین میتوکندری و دینامیک میتوکندری و اغلب به طور مستقل مورد مطالعه قرار می‌گیرند، آنها معمولاً از نظر فیزیولوژیکی همراه هستند. به عنوان مثال، از دست دادن Drp1 منجر به کاهش میتوفاژی می شود، زیرا میتوکندری ها بیش از حد بزرگ هستند که نمی توانند بلعیده شوند. علاوه بر این، در بیماری آلزایمر، میتوفاژی به خطر افتاده و توانایی مختل برای حذف میتوکندری معیوب یک رویداد محوری در پیشرفت بیماری است و ترمیم میتوفاژی باعث بهبود پاتوژنز می شود. مطالعات میتوفاژی در بیماری پارکینسون افزایش کیناز ۱ (PINK1) و سکستوزوم-۱ (P62) ناشی از PTEN را در جسم مخطط نشان داد که با ورزش تردمیل نرمال شد. بنابراین، تمرین تردمیل باعث افزایش همجوشی و ترمیم میتوفاژی در بیماری پارکینسون شد، که با هم به مقابله با تخریب عصبی کمک کرد. این یافته قویاً استدلال می کند که هر دو مؤلفه اصلی بازسازی میتوکندری باید با هم مورد مطالعه قرار گیرند تا درک کاملی از اینکه چگونه ورزش سلامت مغز را بهبود می بخشد.

منبع:

O’REILLY, Colleen L.; MILLER, Benjamin F.; LEWIS JR, Tommy L. Exercise and mitochondrial remodeling to prevent age-related neurodegeneration. Journal of Applied Physiology, 2023, 134.1: 181-189.‏